Molla Lütfi’nin asıl adı Lütfullah olup Tokat’ta dünyaya geldi. Çağının büyük âlimlerinden olan babası Kutbeddin Hasan’dan ilk derslerini aldı. Hangi tarihte İstanbul’a geldiği belli değildir. Burada Hızır Bey’in oğlu meşhur Tazarruname sahibi Sinan Paşa’ya intisap etti ve onun derslerine devam etti.

Ünlü riyaziyeci Ali Kuşcu İstanbul’a geldiğinde, Sinan Paşa’nın izniyle ondan matematik dersleri aldı. Bu bilimin bütün inceliklerini öğrendikten sonra bu bilgisini Hocası Sinan Paşa’ya aktarmıştır.

Sinan Paşa şehzadeliğinden beri Fatih Sultan Mehmed’in devlet işlerinde müşaviri idi. Onun tavsiyesi üzerine Fatih, MollaLütfi’yi, kendi kütüphanesine Hâfızı kütüb yapmıştı. Bu çok kıymetli kütüphane sayesinde Molla Lütfi birçok fenleri öğrendi. Ve akranlarının üstüne çıkdı. Sinan Paşa sebebini bilmediğimiz bir olaydan dolayı Fatih Sultan Mehmed tarafından Sivrihisar’a sürüldü. Hocasını yalnız bırakmayan Molla Lütfi büyük bir vefa duygusu ile birlikte Sivrihisar’a gitti.

Molla Lütfi Fatih Sultan’ın vefatından sonra, Sultan II. Beyazıd’ın tahta çıkması üzerine hocası ile bilikte İstanbul’a geri döndü. Padişah kendisine ilk önce Bursa’da Sultan Yıldırım Beyazıd Medresesi’ni, sonra isteği üzerine Filibe’de Şihabüddin Paşa Medresesi’ni ve Edirne’de Darülhadis Medresesi’ni günde 20 akçe ile verdi. Sonra İstanbul’a Semaniye Medresesi müderrisliğine atandı.

Molla Lütfi, dersini verdikten sonra Şeyh Ebû Vefa Tekkesi’ne gider ve ikindi namazını kıldıktan sonra orada akşam namazına kadar Buharî’den hadisler okur ve açıklamalarda bulunurdu. Sahihi Buharî’yi açtığı zaman gözyaşlarını tutamaz, bunlar kitabın üzerine iner ve kitap bitinceye kadar ağlardı.

Bir gün yine Buharî’den nakiller yaparken Hz. Ali’ye ait bir hikâye çıktı: “Gazalardan birinde Hz. Ali’nin vücuduna ok saplanmıştı. Savaş bitmeden ok kırılmış ve okun ucu vücudunda kalmıştı. Izdırabı çoktu. Cerrahlar çıkartmak istedikçe Hz Ali dayanamayıp inlemektedir. Nihayet bir gün namaza durup Allah’a yöneldiğinde cerrahlar gelip okun ucunu çıkardılar. Hz. Ali duymayıp onu çıkardıklardan haberi olmamıştır.”

Molla Lütfi bu kıssayı anlattıktan sonra ağlaya ağlaya, “İşte asıl namaz budur, yoksa bizim kıldığımız kuru kalkıp eğilmedir, onda faide yoktur ” demiştir.

Onu çekemeyenler, hınç besleyenler bu sözü fırsat bildiler. Arap Molla, Hatibzade, İzarî bunu bir iftira şekline soktular. Zamanın vezirlerinden İskender Paşa da Molla Lütfi’ye bir meseleden dolayı kırılmış, intikam için fırsat kolluyordu.

Molla Lütfi, doğru yoldan çıkandır, diyerek ulema heyeti toplandı ve göstermelik bir duruşmadan sonra katline fetva verildi. Hatibzade ve İzarî derhal katledilsin derken Şeyhülislâm Efdalüddin Efendi karşı çıktı ve fetva vermedi. Bunun üzerine Hatibzade’nin verdiği fetvayı Sultan II. Beyazıd kabul etmek zorunda kaldı.

Molla Lütfi, 19 gün hapis yattıktan sonra 25 Rebiyülahir 900 (23 Ocak 1495) tarihinde At Meydanı’nda (Sultanahmed Meydanı) kafası kesilerek idam edildi. Cenazesi, Küçük Eyüp denilen Defterdar’da Mahmud Çelebi Camii karşısına defnedildi. Sonradan üzerine bir türbe yapıldığı anlaşılmaktadır ki bugün dahi görülmektedir. Sonradan Defterdar Mensucat Fabrikası sahası içinde kaldığından yeri belli değildi. Fabrikanın yıkılması üzerine meydana çıkmış ve Eyüpsultan Belediyesi’nin himmeti ile de açık türbe hâline getirilmiştir.

Hatibzade’nin bu kadar haşin davranmasının bir sebebi de kendi yazdığı Haşiyei Tecdid adlı kitabının Molla Lütfi tarafından tenkit edileceği korkusudur. Molla Lütfi’nin katline fetva verip de akşam evine geldiği zaman “Kitabımı elinden kurtardım” demiştir.

Molla Lütfi zamanın tanınmış bilginlerinden biri idi. Onun ilim tarihinde ayrı bir yeri vardı. Fakat dervişane bir kıyafetle dolaşırdı. Hocası Sinan Paşa’nın vefatından sonra terekesinin tesbitinde birtakım haksızlıklar yaptığını ve onun kitaplarını ve eşyasını zaptettiğini Sinan Paşa’nın kardeşi Ahmed Paşa bir mektubunda bildirmektedir.

Molla Lütfi’nin birçok eseri vardır ki bazıları şunladır:

Hârname, (Molla Lütfi’nin en önemli eseri olup Eşekname anlamına gelmektedir. “Uslu Şuca Münazarası” diye de anılır. Uslu kelimesinin Sırpçada koca eşek anlamına geldiğine dayanarak, zamanın sayılı bilginlerinden ve Uslu adıyla ün almış olan Şücaüddin İlyas Efendi’ye yüklenmiştir.), Taz’îfu’lMizbah, Mevzuâtü’lUlum ve’lMatâlibü’lİlâhiye, Risale fî Seb’i’şŞidâd, Seyyid Şerif Cürcani’nin Miftah Şerhine Haşiye, Mevâkıf Üzerine Notlar, Buharî’nin Sahih’i Üzerine Notlar, İmanın Tahkikine Dair Risale, Hac Ayetinin Tefsiri Hakkında Risale, Harflerin Mahreçlerine Dair Risale, Adâb İlmine Dair Risale

Kendisinin ayrıca şiirleri vardır. Molla Lütfi birçok öğrenci yetiştirmiştir ki bunlardan en değerlisi İbni Kemal diye bilinen Şeyhülislâm Şemseddin Ahmed Efendi’dir.